Encefalopatía Hepática: Diagnóstico y Tratamiento en 2019

Encefalopatía Hepática: Diagnóstico y Tratamiento en 2019

Hepatic Encephalopathy: Diagnosis And Treatment In 2019

Andrés Felipe Morcillo Muñoz MD,1 Jorge Alfredo Morcillo Muñoz MD,2
David Alejandro Rodríguez Pantoja MD,3 William Otero Regino MD4

Resumen

La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome clínico de alteraciones neuro-psiquiátricas secundario a la combinación variable de disfunción hepatocelular e hipertensión portal. Es una entidad ominosa, que marca alto riesgo de muerte en los pacientes con cirrosis, ya que su aparición se produce en estados avanzados de la misma. El espectro de manifestaciones va desde EH subclínica, que solo es diagnosticada por alteraciones en las pruebas neuro psicométricas, hasta el coma. Actualmente el tratamiento tiene como blanco terapéutico el amonio, bien sea inhibiendo o disminuyendo su producción o aumentando su eliminación y las dos intervenciones más importantes son rifaximina y la lactulosa, las cuales tienen eficacia demostrada tanto en el manejo del episodio agudo como para evitar la recurrencia. En el 90% de los pacientes, se puede identificar un factor precipitante y hace parte del manejo de la entidad tratar simultáneamente ese factor. No obstante su amplia difusión, hay recomendaciones que carecen de evidencia suficiente para ser implementadas. Al igual que con otras complicaciones por hipertensión portal la encefalopatía hepática es una indicación de trasplant e hepático. 

Palabras clave: encefalopatía, lactulosa, rifaximina, cirrosis

Abstract

 

Hepatic encephalopathy is a clinical syndrome of neuropsychiatric disturbances secondary to the variable combination of
hepatocellular dysfunction and portal hypertension. It is an ominous entity, which marks a high risk of death in patients with cirrhosis,
since its appearance occurs in advanced stages of it. The spectrum of manifestations ranges from subclinical EH, which
is only diagnosed by alterations in neuro-psychometric tests, to coma. Currently, the treatment has ammonium as a therapeutic
target, either inhibiting or decreasing its production or modifying its extraction and the two most important complications are
rifaximin and lactulose, which have proven efficacy both in the management of the acute episode and in preventing recurrence.
In 90% of patients, a precipitating factor can be identified an d makes part of the entity’s management treat that factor . Despite
its wide recommendation, there are recommendations that lack enough evidence to be implemented. As with other complications
of portal hypertension, hepatic encephalopathy is an indi cation of liver transplantation.
Keywords: encephalopathy, lactulose, rifaximin, cirrhosis.

Introducción

La Encefalopatía Hepática (EH) es una disfunción
cerebral secundaria a insuficiencia hepática y/o hipertensión
portal.1,2 Se manifiesta con alteraciones neuro-psiquiátricas
que varían desde anormalidades subclínicas hasta el
coma.1-3 En la medicina occidental la primera asociación
entre alteraciones en el comportamiento y enfermedad
hepática fue reconocida por Hipócrates hace más de 2000
años.4-5 En ese entonces se pensaba que podría estar relacionada

con alteraciones humorales y ser el resultado de
la relación entre la bilis y la irritabilidad,4 lo cual sería
“demostrado” posteriormente por Galeno en la Roma
antigua.4 Sin embargo, sólo hasta el siglo XVIII Morgagni
describió un caso de EH en un noble de Venecia, quien
presentaba episodios de lo que hoy se conoce como delirium
hiperactivo, confirmando la presencia de cirrosis en
la autopsia de dicho personaje.4 Otros investigadores como
Frerichs y Hann describieron y estudiaron de manera

1Residente de Neurología Clínica, grupo de investigaciones
NEURONAL de la Universidad Nacional de Colombia
2Residente de Medicina Interna, semillero de Investigación Huellas, de
la Universidad de Caldas.
3Médico Cirujano. Universidad Nacional de Colombia
⁴Profesor Titular de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad
Nacional de Colombia, Hospital Universitario Nacional, Gastroenterólogo,
Centro de Gastroenterología y Endoscopia, Bogotá Colombia.

Correspondencia:
Jorge Alfredo Morcillo Muñoz
Departamento clínico, Facultad Ciencias para la Salud, Universidad
de Caldas, Carrera 25 48-57- Sede Versalles, Manizales, Caldas
Teléfono: + 57 3165206442
E-mail: jamorcillom@outlook.com

experimental respectivamente la EH y alteraciones neurológicas
hasta el estado de coma.4,6 En la década de 1930,
Courlert en Francia, estableció el papel del amonio como
el inductor del estupor e incluso el estado de coma en
pacientes con cirrosis.4 Por su parte Sherlock en Londres
avanzó en la descripción clínica, bases fisiopatológicas y
tratamiento con antibióticos, siendo las tetraciclinas los
primeros en ser utilizados.7 Posteriormente Fazekas y su
grupo acuñaron el término EH y adicionalmente reconocieron
la forma “latente” o “asintomática,” identificable
sólo por medio de pruebas psicométricas y/o neurofisiológicas
como el electroencefalograma.8 En la actualidad
este cuadro de EH, se conoce como EH mínima (EHM).4
La EH es considerada una severa complicación clínica
de la enfermedad hepática avanzada en donde también
se incluyen entidades de importancia como la hemorragia
varicosa, peritonitis bacteriana espontánea (PBE),
y el síndrome hepatorrenal.9 Los pacientes afectados por
esta patología metabólica cerebral presentan síntomas
neurológicos variables, los cuales dependen del grado
de insuficiencia hepática y de hipertensión portal:8-10 El
espectro de tales manifestaciones incluyen: somnolencia,
disfunción psicomotora y/o sensitiva, alteración de la
memoria, incremento en el tiempo de reacción, desorientación
y en casos severos, coma.9,10 No obstante de presentarse
casos de falla hepática aguda, la mayoría de estos
pacientes tienen cirrosis y con manifestaciones clínicas
de enfermedad hepática avanzada como ascitis, ictericia y
otras complicaciones dada su evolución crónica.1,9
La EH afecta la calidad de vida del paciente y la de
sus familiares. Se encuentra en 10-14% de los pacientes al
momento del diagnóstico de cirrosis y a los 5 años el 25%
pueden tenerla.2-3,10 Más del 40% de los cirróticos presentarán
por lo menos un episodio y el 20-80% pueden tener
encefalopatía mínima.3,11
El desarrollo y el curso de la EH manifiesta es impredecible
y frecuentemente es un reto diagnóstico y terapéutico,
ya que el diagnóstico diferencial es amplio y cuando
el cuadro es severo, se necesita Unidad de Cuidado Intensivo
(UCI) y la utilización de diferentes medicamentos.10
El objetivo del presente artículo es la revisión de
los aspectos básicos de la EH, enfatizando en el diagnóstico,
clasificación y tratamiento de la misma; con mención
especial a la utilización de antibióticos no absorbibles.

Metodología


Para realizar el presente trabajo, se hizo una búsqueda
en Pubmed, de los últimos cinco años, utilizando los
siguientes términos mesh: «Hepatic Encephalopathy,» «Liver
Cirrhosis,» «Rifaximin» «Lactulose» «Nutritional Status» en
múltiples combinaciones con los conectores AND, y OR.
De los artículos encontrados, se eligieron, los que consideramos
eran más relevantes y así mismo, se hizo una selección
manual de la bibliografía de los artículos recuperados

Fisiopatología

La EH es una complicación de la disfunción hepatocelular
asociada a grados variables de hipertensión portal.1,2,12
En condiciones normales el amonio derivado de la degradación
proteica en la mucosa intestinal y por bacterias colónicas,
así como el procedente de la masa muscular, entra a
la circulación portal para ser metabolizado a urea y glutamina
en los hepatocitos.1-3,12-14 En ese contexto la EH podría
ocurrir por diferentes mecanismos a mencionar: A. Síntesis
reducida de sustancias necesarias para el funcionamiento
cerebral, B. Producción de sustancias encéfalo-patogénicas
o sus precursores, C. Incapacidad para extraer o metabolizar
sustancias tóxicas o sus precursores,12 tal como el amonio,
el cual al acumularse y llegar a la circulación sistémica es
fundamental para la génesis de la EH.12,13 La hipertensión
portal, es la otra alteración primaria de esa patología, de la
cual derivan entre otras cosas: 1. Aumento de la resistencia
vascular intrahepática, que conlleva a diversas alteraciones
a nivel de los sinusoides, tales como fibrosis, trombosis
microvascular, disfunción del endotelio sinusoidal y activación
de células estrelladas. 2. Vasodilatación esplácnica
y sistémica con circulación hiperdinámica y formación de
colaterales venosas, que además de la EH, origina varices
gastroesofágicas con posibilidad de hemorragia varicosa,
ascitis y síndrome hepatorenal asociado.14
Se han propuesto “falsos neurotransmisores” relacionados
con un desequilibrio de aminoácidos, implicando
al sistema dopaminérgico, siendo más aceptado el papel
de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA,
demostrado en modelos animales de falla hepática fulminante,
que por múltiples mecanismos, como la identificación
de ligandos agonistas del receptor de BZD, llevan a un
aumento del tono GABAergico.12 Un aumento de la síntesis
de glutamina dentro de los astrocitos, a partir del amonio,
con producción de edema de estas células y alteración de
sus diferentes procesos metabólicos que originan “mensajes
distorsionados” a las neuronas.13 Además, hay disfunción
de los receptores NMDA, KA, AMPA y metabotrópicos
ligados a proteína G, con la consecuente reducción de
la neurotransmisión excitatoria.12 También se ha encontrado
que en un rango específico de hiperamonemia se aumenta
la afinidad del GABA y sus ligandos agonistas a su receptor
de tipo A, así como disminución de su captación por los
astrocitos, aumentando su disponibilidad a nivel sináptico.12
Otro aspecto relacionado es el aumento en la síntesis de
neuroesteroides mediada por el amonio vía receptor astrocítico
de BZD tipo periférico que potencia la activación del
receptor GABA tipo A, causando inhibición a través de la
apertura de canal de cloro.12,13 Las alteraciones mencionadas,
finalmente producen neuroinflamación y encefalopatía.13
Clasificación y Manifestaciones Clínicas
La EH se clasifica en tipos A, B y C de acuerdo a la
etiología.3 El tipo A es secundario a falla hepática aguda,

el B se asocia a cortocircuitos (“bypass”) portosistémicos
y el tipo C es secundario a cirrosis.14 En esta revisión, sólo se discutirá esta última forma de EH.
La severidad del cuadro clínico se determina con
los criterios de West Haven, que la clasifica en cuatro
grados:15 I, II, III, IV, como se muestra en la Tabla 1.

La alteración neurocognitiva se determina por la
escala SONIC (Spectrum of Neuro-Cognitive Impairment
in Cirrhosis).3 El estado de consciencia se mide por la
escala de coma de Glasgow.16 No obstante el amplio uso de
esas escalas, los resultados de los diferentes estudios son
inconsistentes al aplicarse en las diferentes poblaciones.15
Clínicamente, la EH puede ser “encubierta”
(“Covert”) que incluye la EH subclínica o mínima que
es identificable sólo con pruebas especializadas; o “manifiesta”
(“overt”), que van desde el grado II a IV.3 Con base
en su evolución temporal, se clasifica como episódica o
recurrente, esto cuando los intervalos entre los episodios
son de seis meses o menos y persistente cuando la alteración
es permanente en el tiempo.3
En el abordaje del paciente con EH, es necesario
tener en cuenta las entidades que presentan un cuadro
similar tales como hemorragias intracerebrales, infecciones
del sistema nervioso central (SNC), epilepsia no
convulsiva, demencias, alteraciones psiquiátricas, uremia,
disfunción tiroidea, hipoglucemia, estado hiperosmolar
no cetósico, síndrome de Wernicke, abuso de sustancias
psicoactivas y alteraciones hidroelectrolíticas,3,17,18 como
se muestra en la Tabla 2.

Cuando no se conoce el antecedente de cirrosis, el
diagnóstico de EH, es de exclusión,3 así de igual manera
es necesario determinar las causas que precipitan a la EH,
tales como el sangrado gastrointestinal, desequilibrios
hidroelectrolíticos, estreñimiento, uso de benzodiacepinas,
alcalosis metabólica, etc. Dichas causas pueden
identificarse hasta en el 90% de los pacientes y por ello
es fundamental que se investiguen de manera sistemática,3
como se muestra en la Tabla 3.

Al examen físico debe hacerse énfasis en la función
cognitiva, buscando trastornos como desorientación progresiva
en el tiempo y el espacio, hipoprosexia, hipocalculia,
dispraxia y confusión.19 En el comportamiento se
pueden evidenciar cambios de personalidad como apatía

irritabilidad y desinhibición, además de trastornos del ciclo
sueño/vigilia con predominancia de somnolencia diurna;
en cuanto a alteraciones motoras puede haber hipertonía,
hiperreflexia y respuesta plantar flexora en pacientes no
comatosos, e hiporreflexia cuando hay coma.17,19 En los
pacientes no comatosos, es frecuente encontrar signos
extrapiramidales como hipomimia, rigidez, bradicinesiahipocinesia,
temblor parkinsoniano, disquinesias con disminución
de los movimientos voluntarios; en contraste, la
presencia de movimientos involuntarios similares a tics
o corea raramente ocurren.3,19 La asterixis está presente a
partir del grado II y consiste básicamente en pérdida del
tono postural.19 No obstante, de ser comúnmente relacionado
con la EH, no es exclusiva de esta patología y puede
encontrarse en otras encefalopatías metabólicas como la
uremia y también cuando hay hipoxia cerebral.17,19

Pruebas Neuro Psicométricas

Se han recomendado este tipo de pruebas para la
detección de EH mínima.3 Entre esas pruebas, se encuentran
las realizadas manualmente, como en la Escala Psicométrica
de EH (PHES).10,21-23 y las computarizadas como
las pruebas de escaneo y de selección 1 y 2, la prueba de
control inhibitorio, la de tiempo de reacción continua, la
prueba de Stroop, la batería repetible para Evaluación del
Estado Neurológico (RBANS), el sistema de evaluación
computarizada de Investigación Droga Cognitiva (CDR) y
más recientemente la prueba de “nombrar animales.”3,10,20-24
Aún existe polémica sobre si se debe realizar una prueba
manual o una computarizada para el diagnóstico de EH
encubierta.24 Un estudio reciente, multicéntrico con 437
pacientes no se encontraron diferencias significativas en
el rendimiento diagnóstico entre estos dos enfoques.25

Laboratorios

Los pacientes con cirrosis en comparación con controles
sanos presentan niveles elevados de amonio sanguíneo
y aumento de citoquinas inflamatorias como la
IL-6, IL-18, TNF alfa, así como también de endotoxina
sérica.26 Los niveles de amonio sanguíneo, han sido correlacionados
positivamente con el grado de EH, así los
pacientes con grado 0 en su mayoría superan el límite
superior normal (LSN) y los pertenecientes a grado 3 y
4 superarían 3 veces el LSN.23,25,27,28 Sin embargo, su utilidad
clínica es controvertida ya que su efecto deletéreo
depende del grado de aumento de la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica. Diversos estudios han encontrado
asociación entre la alteración de funciones neuropsicológicas
con los niveles de endotoxina y citoquinas inflamatorias
(TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8).29-31

Imágenes


En la resonancia magnética (RM), en secuencias de
T1, T2, se ha encontrado recuperación de la inversión de

líquido atenuado (FLAIR) e imagen ponderada de difusión
(DWI); en la EH aguda se presentan hallazgos como
hipointensidad leve en T1 e hiperintensidad difusa cortical
en T2 y FLAIR, también hiperintensidad en DWI e hipointensidad
en el mapa de coeficiente de difusión aparente
(ADC), cuando la EH es crónica se evidencia edema cerebral
de bajo grado e hiperintensidad en T1 de los núcleos
basales asociadas a deposición excesiva de manganeso.32,33
Con la novedosa técnica de la morfometría basada en
voxeles (MBV), se ha encontrado una reducción del volumen
en la materia gris y blanca del encéfalo de los pacientes con
EH tanto manifiesta como encubierta, en áreas específicas
como la frontal, cerebelosa posterior, occipital, cíngulo,
etc.34-38 También se ha encontrado aumento del volumen del
tálamo, al parecer como efecto compensatorio.35,39,40
Mediante la secuencia de imágenes de tensor de difusión
(DTI) y sus dos índices: la difusividad media (DM) y la
anisotropía fraccional (AF), se han evidenciado alteraciones
en la organización topológica de las redes cerebrales, específicamente
en áreas de la sustancia blanca de los lóbulos
frontal, occipital, límbico y en regiones subcorticales,41 en
otros estudios de DTI , así como los de coeficiente de transferencia
de magnetización (MTR) y espectroscopia de resonancia
magnética (ERM) se han observado hallazgos de
edema cerebral del tipo intersticial y vasogénico, sin representar
daño estructural significativo.21,27,35,39,42-45
El uso de imágenes funcionales en resonancia, como
la del estado de reposo (fMRI) han evidenciado un aumento
en la fluctuación de la amplitud de baja frecuencia y disminución
de Clorina,45 además de afectarse la conectividad
entre regiones cerebrales elocuentes, como el lenguaje,
audición y el habla, indicando una base metabólica
para las alteraciones clínicas.46 Además el marcaje de protones
sanguíneos –“arterial spin labeled (ASL)- el dependiente
del nivel de oxígeno sanguíneo (BOLD fMRI) han
demostrado cambios en la perfusión y oxigenación cerebral,
con diferencias en los distintos grados de EH.32,47,48

Electroencefalograma


En el electroencefalograma (EEG) se han encontrado
inicialmente anormalidades en los ritmos de fondo
como aparición de ondas en ritmo theta en ambos hemisferios,
haciéndose constante en el trazado; subsecuentemente
puede aparecer ritmo delta en regiones frontales y
finalmente en las regiones posteriores de ambos hemisferios.
49-51 En el análisis espectral en el EEG, la frecuencia
dominante media (FDM) en los pacientes con EH grado
0 y I manifiestan el pico en alfa, grado II en theta y delta
y los de grado III y IV en delta.50,52 Otra herramienta es
el análisis de coherencia, la cual se incrementa en los
pacientes con cirrosis y EH; presentando una coherencia
incrementada en la banda Theta y Delta, y disminución
en la Alfa y Beta.53,54 Un estudio de casos y controles evidenció
en 264 pacientes que incluso estas anormalidades

en el EEG pueden presentarse sin evidencia de alteraciones
en las pruebas psicométricas.51

Frecuencia Crítica de Parpadeo (FCP)

En esta novedosa herramienta diagnóstica visual con
utilidad pronóstica de mortalidad,55 se ha evaluado en un
meta análisis de 9 estudios, enrolando 622 pacientes con
cirrosis/bypass portosistémico, que la FCP anormal tuvo
una sensibilidad moderada -61%- y una especificidad alta
-79%- para el diagnóstico de EH mínima, indicando que
fue efectiva para discriminar pacientes con dicho trastorno
de aquellos que no la presentaban, con potencial utilidad
adyuvante como prueba de tamización.56

Tratamiento

En el tratamiento de la entidad, es fundamental un adecuado
manejo de la enfermedad hepática subyacente para
poder disminuir la morbimortalidad y las recurrencias.3 Por
lo tanto, es prioritario identificar y corregir el factor precipitante
e iniciar el tratamiento específico de la EH que consiste
básicamente en inhibir la síntesis y/o la absorción del
amonio/amoníaco.9,57,58 Al respecto hay dos escenarios: el
tratamiento dirigido al episodio agudo y el tratamiento o
medidas dirigidas a evitar las recurrencias.

Tratamiento del Episodio Agudo

El objetivo del tratamiento agudo será restablecer el
estado mental del paciente, para lo cual se deben cumplir
ciertos principios: 1. Corregir o remover el factor precipitante.
2. Minimizar la síntesis/absorción del amonio/
amoníaco y 3. Valoración para trasplante hepático.9,59 Los
pacientes con enfermedad severa (grado III-IV), son incapaces
de proteger su vía aérea y requieren idealmente ser
manejados en la unidad de cuidados intensivos (UCI).3,60

Medicamentos: Antibióticos, Laxantes,
L-Ornitina-L Aspartato (LOLA)
Antibióticos no utilizados en la actualidad


Neomicina. Es un medicamento aminoglucósido,
con amplio espectro antimicrobiano, utilizado rutinariamente
en el pasado61,62 abandonado por sus efectos
adversos a nivel renal y del oído medio.62
Metronidazol. Su espectro de acción incluye bacteroides
y otros anaerobios.61 Tiene eficacia comparable
a neomicina62 y lactulosa.63 Tiene efectos adversos,
por lo cual sólo se recomienda por cortos periodos de
tiempo.3,64-66 para disminuir el riesgo de neurotoxicidad,
ototoxicidad y nefrotoxicidad.3,64-66
Vancomicina. Se utiliza por vía oral,63,65 especialmente
en el paciente que no responden a lactulosa.67 Actúa
contra las bacterias Gram positivas.61 Hay pocos estudios
y por el riesgo de incrementar la incidencia del Enterococo
resistente a vancomicina, así como su alto costo, no
se recomienda su utilización rutinaria.65

Antibiótico actual

Rifaximina. Es antibiótico intraluminal, con mínima
absorción sistémica (<0.4%) (69-70) y muy seguro,9 considerado
en la actualidad el antibiótico de elección recomendado
por las más importantes guías de práctica clínica.
3,60 Es un antibiótico semi-sintético derivado de la
rifamicina, similar a la rifampicina.71 Es efectivo contra
bacterias Gram positivas y Gram negativas, aerobios y
anaerobios.72 Su mecanismo de acción es la inhibición de
la síntesis de ARN bacteriano.70,72-73 Es eficaz en el tratamiento
de la EH mínima,74 así como del episodio agudo
de la EH y la prevención de la recurrencia de la misma.
Los mecanismos considerados claves para su eficacia
incluyen la disminución en la producción de amonio al
eliminar los microorganismos “amoniogénicos,”69-73,75-76
modificación de la microbiota intestinal, reducción de
endotoxemia y los ácidos biliares secundarios.71,77 Tiene
mínimos efectos secundarios entre los cuales se encuentran
cefalea, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento,
náuseas y vómito.75-78 En los pacientes con cirrosis es un
antibiótico seguro que carece de los diferentes efectos
adversos de los antimicrobianos tradicionalmente utilizados
antiguamente en la EH (neomicina, metronidazol,
vamcomicina, etc).75,76 La presencia de resistencia
al medicamento en la actualidad es poco frecuente y se
resuelve a los 5 días de retirado el mismo, lo que podría
significar más probablemente presencia temporal de
dichas cepas y no colonización por las mismas.77,78 En EH
manifiesta63 el número necesario a tratar (NNT) es 579 y
en la prevención de nuevos episodios NNT de 4.9 Comparada
con placebo, reduce de manera significativa las hospitalizaciones
por EH, así como también la duración de
las mismas.9 La agencia de administración de alimentos
y medicamentos (FDA) ha aprobado su uso para el episodio
agudo y para evitar las recurrencias.80 Los pacientes
cirróticos tienen aumento de la permeabilidad gastrointestinal
y pueden presentar una mayor absorción sistémica
de la rifaximina comparados con los no cirróticos,
aunque se desconoce el impacto que esto pudiera tener
cuando se administra durante largos periodos en aquellos
pacientes.77 En el paciente cirrótico y sin EH, también ha
demostrado que mejora la calidad de vida, disminuye la
severidad de la insuficiencia hepática en pacientes que
están en lista de espera para trasplante y disminuye la
mortalidad.9,70 El mecanismo para estos nuevos beneficios
parece ser su eficacia para eliminar el sobre crecimiento
bacteriano y la disbiosis presente en los pacientes
cirróticos.67,70,81 La rifaximina se administra en dosis de
400 mg 3 veces al día o 550 mg 2 veces al día, vía oral
durante 7-14 días, según la respuesta clínica.61,67

Laxante

Lactulosa. En el pasado se consideraba que era ineficaz en el episodio agudo, sin embargo, en un reciente

meta-análisis, se demostró lo contrario.82 Es considerada
una sustancia, fundamental de “primera línea” en el tratamiento
de la EH, tanto para la EH mínima,74 como la
manifiesta en el episodio agudo y para evitar las recurrencias.
3,58-63 Es un disacárido sintético (Galactósidofructosa),
no absorbible,64 que al llegar al colon, la microbiota
lo metaboliza y genera múltiples efectos benéficos,
tales como: inhibición de la síntesis de amonio (por
inhibición de la glutaminasa intestinal), aumento de los
microorganismos que metabolizan el amonio, aumenta la
producción de ácidos grasos de cadena corta, que a su
vez aumentan la osmolaridad del colon y favorecen la
diarrea y adicionalmente disminuyen el pH intraluminal,
favoreciendo que el amonio presente en la sangre, “se
dialice” hacia el intestino y se expulse con las heces.79,82-84
Además de mejorar la EH, también tiene múltiples beneficios
en el paciente cirrótico sin EH.83 Entre los beneficios
en el paciente cirrótico sin EH, se ha demostrado que
disminuye la mortalidad, disminuye la probabilidad de
sangrado varicoso, así como también del síndrome hepatorrenal
y la peritonitis bacteriana espontánea.83 El NNT
para el episodio agudo de EH, para evitar recurrencia
y para evitar mortalidad es de 4, 6 y 20 respectivamente.
79 En un meta-análisis reciente que incluyó a 2276
pacientes se demostró la superioridad de la terapia combinada
de lactulosa y rifaximina versus lactulosa sola en
el episodio agudo con respecto a mejoría clínica, estancia
hospitalaria y mortalidad.85 Los efectos colaterales más
frecuentes son gases, distensión abdominal y diarrea, los
cuales son leves y rara vez obligan a suspenderla.86,87
La dosis de la lactulosa usualmente utilizada es de
16,7 gramos en sobres de 25 mL, administrada vía oral
cada 12 horas inicialmente, titulando hasta lograr 2-3
deposiciones blandas al día y continuar con la dosis individualizada
para lograr este objetivo.61,67

Polietilenglicol

Se ha evaluado el polietilenglicol (PEG) como tratamiento
para el episodio agudo de EH, debido a su efecto
laxante y en la reducción de los niveles de amonio.88 En
un pequeño estudio realizado en Texas, (Estados Unidos),
fue igual de seguro pero superior a la terapia estándar
con Lactulosa en la mejoría del episodio agudo de EH,89
en general en estos pacientes es mayor al 90%.89,90 sin
embargo por el momento no se recomienda el uso de este
medicamento de manera rutinaria.3,61

L-Ornitina L-Aspartato (LOLA)

Este suplemento actúa en el ciclo de la urea, aumentando
la síntesis de glutamina y por verse mecanismo,
la toxicidad del amonio, disminuyendo sus niveles y
su actividad.67,81 Su eficacia ha sido demostrada tanto
en el episodio agudo de EH,81,89-92 como en la profilaxis
secundaria.93 Inicialmente se consideró eficaz cuando se

administraba por vía intravenosa.94 En un meta análisis
reciente,95 que LOLA fue significativamente más eficaz
para mejorar el estado mental de todas las formas de EH
(RR 1.36 (IC 95% 1.10-1.69), p = 0.005) y para disminuir
los niveles sanguíneos de amonio. Otro meta análisis96
reciente, encontró que tanto la forma oral como
parenteral de LOLA, redujeron significativamente la
progresión de la EH mínima a EH manifiesta (RR 0.23
IC95% 0.07-0.73), así como también para prevención
secundaria (RR: 0.389 IC95%: 0.174–0.870) y prevención
primaria después de sangrado varicoso agudo (RR
0.42 IC 95% 0.03-0.98). En la práctica diaria, estaría
indicada como coadyuvante cuando fracasa la terapia
inicial con lactulosa y rifaximina.3

Zinc

Es un cofactor de las enzimas del ciclo de la urea y su
deficiencia puede precipitar episodios de EH.50 Aumenta la
síntesis de urea a partir de amonio97 y se ha encontrado eficaz
para mejorar el desempeño en las pruebas neuro psicométricas
a largo plazo, cuando se administra con la lactulosa.98

Nitazoxanida

Es un antiparasitario que tiene actividad contra
bacterias anaerobias, helmintos y protozoarios intestinales.
99 Se ha encontrado eficaz en el tratamiento administrada
conjuntamente con lactulosa para mejorar la
calidad de vida y el estado mental.100 Es un medicamento
seguro y bien tolerado.100 No está claro, en qué momento
se indicaría su utilización.

Nutrición

La mayoría de pacientes con cirrosis presentan malnutrición,
10 ocurriendo en el 60-70% según el método utilizado
para la evaluación nutricional,101 además de sarcopenia;
102 dichas alteraciones son más frecuentes cuando
la cirrosis es de etiología alcohólica,101 ya que la disminución
de la masa muscular impide que ese tejido ayude
a metabolizar el amonio cuando hay insuficiencia hepática;
103 así entonces la malnutrición incrementa el riesgo
de presentar EH.104 Se ha encontrado que las dietas hipoproteicas
son perjudiciales y no benéficas, como se pensaba
en el pasado y la malnutrición asociada aumenta
la mortalidad en los cirróticos.102 Se ha encontrado que
dietas bajas en proteína, retardan la recuperación del episodio
agudo de EH disminuyendo la calidad de vida en
seguimientos a seis meses.105
Las dietas ricas en aminoácidos ramificados y
pobres en aminoácido aromáticos no tienen utilidad en el
manejo de la EH para mejorar la sobrevida, la calidad de
vida o el estado nutricional.106 En un pequeño ensayo clínico
de México, se encontró que esta mezcla de aminoácidos,
mejoró el estado nutricional.,107 en contraste con los
resultados de meta análisis.106

Otras terapias

Hasta el momento no hay estudios que demuestren
la eficacia de prebióticos, probióticos, como tampoco
suficiente evidencia el trasplante fecal,3,91 aunque
pequeños estudios han demostrado que el trasplante fecal
puede ser seguro y eficaz,108,109 probablemente por la restauración
del microbioma.109 El trasplante fecal, podría
ser una terapia conforme se incrementa la resistencia a
los antibióticos por el uso indebido de los mismos.110 Sin
embargo, la controversia está planteada por los potenciales
efectos adversos de ese tratamiento,111 además de
que todavía no se ha determinado claramente su seguridad
en los pacientes con cirrosis.112

Profilaxis Primaria y de Las Recurrencias
de la EH.

 

La profilaxis primaria de la EH manifiesta no está
indicada de manera rutinaria en los pacientes cirróticos,3
excepto para aquellos que presenten alto riesgo para la
misma, así como los que desarrollen cualquier otra complicación
aguda de la cirrosis, por ejemplo peritonitis
bacteriana espontánea, hemorragia gastrointestinal, alteraciones
electrolíticas, constipación, etc.3,113 La profilaxis
de la recurrencia de la EH manifiesta, después de un episodio
previo, es recomendada y se hace con lactulosa y
rifaximina.3,114 De igual forma se recomienda una optimización
nutricional con una ingesta proteica de 1.2-1.5 g/
kg/día y una ingesta calórica de 35-40 kcal/kg/día.97,108
Hasta el momento no hay guías para evitar la EH mínima,
sin embargo, la lactulosa es el medicamento que ha mostrado
ser eficaz en la prevención del episodio de EH manifiesta
y la reversión de la EH mínima.113 La Rifaximina,
LOLA, y los probióticos han mostrado resultados preliminares
benéficos en la mejoría de la EH mínima.113,114

Conclusiones

La EH es la consecuencia de la combinación variable
de disfunción hepatocelular e hipertensión portal. Es una
entidad ominosa, que marca alto riesgo de muerte en los
pacientes con cirrosis, ya que su aparición se produce en
estados avanzados de la cirrosis. El espectro de manifestaciones
va desde EH subclínica, que solo es diagnosticada
por alteraciones en las pruebas neuro-psicométricas,
hasta el coma. Actualmente el tratamiento tiene como
blanco terapéutico el amonio, bien sea para inhibir o disminuir
su producción o aumentar su eliminación y las
dos intervenciones más importantes son rifaximina y la
lactulosa. En el 90% de los pacientes, se puede identificar
un factor precipitante. No obstante su amplia utilización,
hay recomendaciones que carecen de evidencias
de suficiente para ser implementadas. En la figura
1, se muestra el enfoque terapéutico de le EH en la sala
general de hospitalización.


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Conflictos de interés: Los autores declaramos no tener
ningún conflicto de interés, económico, personal o profesional
asociado.

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